PET揭示新型阿尔茨海默病药物的潜在益处

根据9月12日发表在JAMA Neurology上的一项研究，Eli Lilly公司研究人员估计，该公司的实验性阿尔茨海默病药物donanemab可以清除患者大脑中的淀粉样斑块沉积长达四年。

研究人员基于PET扫描开发了一个统计模型，以计算在之前18个月的II期临床试验中对多纳单抗反应良好的患者的潜在临床结果。

“淀粉样斑块水平随时间变化的暴露-反应模型表明，斑块重新累积可能需要3.9年，”通讯作者约翰·西姆斯博士写道，他是礼来公司的高级医疗主任。

此外，研究人员指出，试验中显示的患者淀粉样斑块的早期清除与tau积聚的减缓有关，tau积聚由淀粉样斑块触发，被认为是阿尔茨海默病痴呆症的主要原因。

淀粉样沉积和tau蛋白神经纤维缠结是阿尔茨海默病的两个主要病理特征。这些蛋白质的积累是一个持续的过程，在症状出现前几十年就开始了。

Donanemab是一种单克隆抗体，旨在结合已经形成斑块的β淀粉样蛋白。然后，该药物刺激免疫系统攻击这些斑块沉积物，并将其从大脑中清除。

2021 1月，Eli Lilly公司公布了其Trailbrazer-ALZ II期临床试验的结果，以测试多纳昔布的疗效和安全性。据作者称，与安慰剂组相比，大多数接受药物治疗的患者在24周时淀粉样斑块显著减少。

第二阶段试验的主要焦点是使用“百分位数(CL)量表”，这是一种以可测量单位标准化淀粉样PET扫描结果的方法，分数为100表示“典型”阿尔茨海默病。作者写道，在试验中，患者被认为是完全清楚的，淀粉样斑块水平为24.1 CL，一些患者在24周时达到小于11 CL。

代表性淀粉样蛋白和tau PET扫描显示安慰剂和多纳单抗治疗76周后的变化。使用相对于小脑灰质作为参照的阿尔茨海默病特征加权新皮质SUVR(标准化摄取值比率)来测量Tau水平。图片由JAMA Neurology提供。

在本研究中，该小组开发了一个暴露反应模型，该模型纳入了试验参与者的所有可用纵向药代动力学和PET数据。作者写道，根据模型预测，在第24周淀粉样蛋白负荷达到11 CL或更少，然后停止淀粉样蛋白治疗的患者，淀粉样蛋白从11 CL重新累积到24.1 CL阈值的中位时间可能为3.9年。

此外，根据研究结果，对72周后获得的有应答患者的Flortucipir F-18 PET扫描的分析显示，与安慰剂相比，总体tau水平在统计学上显著降低了34%。

作者写道：“这种进展减少加强了淀粉样蛋白介导的tau病变的假设，并对抗淀粉样蛋白治疗具有重要意义，因为之前已经证明，大脑tau病变量预测随后的认知下降。”。

研究人员指出了局限性，即这些结果来自于探索性的、事后分析，这些分析带有偏见的风险，需要谨慎解释。然而，他们补充说，新的试验和计划的分析将能够确定这些结果是否可靠。

最终，该研究的“简约解释”是，淀粉样斑块的早期减少减少了淀粉样斑块驱动下游tau病理的时间，从而可能阻止疾病进展，作者写道。

“这些结果强调了淀粉样斑块在阿尔茨海默病中的重要性，以及了解淀粉样状态对治疗决策的重要性，”西姆斯和同事总结道。