诱导型核糖核酸酶靶向嵌合体沉默G4mRNAs用于精确肿瘤治疗

湖南大学蒋健晖团队报道了诱导型核糖核酸酶靶向嵌合体沉默G-Quadruplex mRNAs用于精确肿瘤治疗。相关研究成果于2024年6月4日发表于国际顶尖学术期刊《美国化学会杂志》。

核糖核酸酶靶向嵌合体(RIBOTAC)是一种新兴的靶向治疗策略。然而，通过生物正交或细胞特异性触发器选择性激活的RIBOTAC尚未被探索。

该文中，研究人员开发了一种诱导型RIBOTAC(iRIBOTAC)策略，该策略能够按需降解G-quadruplex(G4)RNA，用于精确的癌症治疗。iRIBOTAC是通过将RNA G4结合物与笼状核糖核酸酶募集物偶联而设计的，该募集物可以通过生物正交反应、肿瘤特异性酶或代谢产物进行衰变。通过将近红外(NIR)荧光G4配体与非竞争性G4配体偶联，以协同增强的亲和力赋予结合G4s荧光活化，来设计二价G4粘合剂。

iRIBOTAC被证明在生物正交或细胞特异性刺激下激活时可大大敲低G4 RNA，RNA测序揭示了涉及细胞杀伤、通道调节活性和代谢的基因表达失调。这种策略还显示出对细胞命运的关键影响，具有显著的细胞凋亡的生化特征。小鼠模型研究表明，iRIBOTAC可以通过生物正交和肿瘤特异性对照，对肿瘤进行选择性成像和生长抑制，突出了G4RNA靶向和诱导性沉默是癌症治疗的一种有价值的RIBOTAC范式。